藥康生物推出全人源抗體轉(zhuǎn)基因模型NeoMab（TM）及服務(wù)平臺(tái)

藥康生物

2023-06-08 12:59 4958

南京2023年6月8日 /美通社/ -- 經(jīng)過(guò)4年的研發(fā)和驗(yàn)證，藥康生物（股票代碼：688046）自主研發(fā)的全人源抗體轉(zhuǎn)基因小鼠模型NeoMab^?正式走向市場(chǎng)，服務(wù)生物技術(shù)公司和制藥企業(yè)的治療性抗體研發(fā)。

NeoMab^?小鼠是在BALB/c遺傳背景下，保留了編碼鼠源抗體基因的恒定區(qū)序列，但通過(guò)基因編輯將編碼人類(lèi)抗體可變區(qū)的基因序列原位替代鼠源序列（圖1）。

圖1.NeoMab?模型人源化策略示意圖

經(jīng)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，NeoMab^?小鼠有以下優(yōu)勢(shì)：

NeoMab^?小鼠使用人類(lèi)V(D)J基因編碼抗體，且其使用頻率與人類(lèi)近似，序列多樣性與人類(lèi)接近。
NeoMab^?小鼠免疫系統(tǒng)健全，各免疫細(xì)胞亞群比例與BALB/c背景鼠接近。
抗體類(lèi)型轉(zhuǎn)換及體細(xì)胞超突變正常發(fā)生，B細(xì)胞正常發(fā)育分化，血清中各種免疫球蛋白亞型含量與BALB/c背景鼠接近。
人類(lèi)重組蛋白抗原免疫后，NeoMab^?小鼠抗原特異性結(jié)合血清效價(jià)與同批免疫的BALB/c背景鼠接近，3次免疫之后效價(jià)達(dá)到10⁵-10⁶左右。
獲得的抗體親和力（SPR檢測(cè)）約10^-10-10^-8，與FDA批準(zhǔn)的臨床治療性抗體藥物相當(dāng)，甚至更高。
抗體體外功能活性及體內(nèi)藥效與FDA批準(zhǔn)的臨床治療性抗體藥物近似。

藥康生物全人源抗體轉(zhuǎn)基因模型NeoMab^?及技術(shù)平臺(tái)，通過(guò)模型使用授權(quán)和高通量篩選平臺(tái)，協(xié)助創(chuàng)新藥企快速且低成本完成臨床前發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證工作，優(yōu)化藥企資金投入，為創(chuàng)新藥研發(fā)賦能。

化零為整，合作共贏

藥康生物致力于為疾病機(jī)制研究、藥物研發(fā)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供模型和技術(shù)服務(wù)支持。目前，藥康生物已經(jīng)建成了斑點(diǎn)鼠、藥篩鼠等模型資源庫(kù)，可以為藥物靶點(diǎn)驗(yàn)證和藥理藥效研究提供重要的模型支持。同時(shí)，藥康生物還搭建了腫瘤、代謝、心血管、免疫、神經(jīng)等領(lǐng)域的非臨床研究服務(wù)平臺(tái)。這些平臺(tái)結(jié)合模型資源優(yōu)勢(shì)，可提供多領(lǐng)域的非臨床研究服務(wù)。

NeoMab^?平臺(tái)作為全新的成員，為抗體發(fā)現(xiàn)提供支持。通過(guò)與模型資源和各大專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)整合，藥康生物為藥物研發(fā)企業(yè)提供全方位的支持，推動(dòng)新藥的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展。

關(guān)于全人源抗體轉(zhuǎn)基因模型

自1986年FDA批準(zhǔn)第一個(gè)治療性抗體OKT3(Ecker, Jones et al. 2015)以來(lái)，治療性抗體迅速發(fā)展，抗體藥已成為現(xiàn)代生物醫(yī)藥的重要組成部分，是近幾年銷(xiāo)量最高的一類(lèi)藥物。然而，研發(fā)成功率低、成本高、研發(fā)周期長(zhǎng)等問(wèn)題仍是抗體類(lèi)藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)。

圖2. 不同人源化程度的抗體結(jié)構(gòu)示意圖（來(lái)源：Luet al. Journal of Biomedical Science. 2020）

作為大分子藥物，免疫原性（ADA）是抗體藥能否成功的決定性因素之一。為了降低免疫原性，治療性抗體經(jīng)歷了鼠源抗體、嵌合抗體、改型抗體、人源化抗體及全人源抗體等不同發(fā)展階段(Lu, Hwang et al. 2020)（圖2）。研發(fā)實(shí)踐證明，隨著人類(lèi)序列占比的提高，免疫原性風(fēng)險(xiǎn)下降(Safdari, Farajnia et al. 2013)。然而，人源化改造需要花費(fèi)額外的成本及時(shí)間，且即便經(jīng)過(guò)人源化改造的抗體仍然不能消除免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。以靶向PCSK9的抗體為例，Alirocumab和Evolocumab均為來(lái)源于轉(zhuǎn)基因鼠的全人源抗體，順利獲批上市，而人源化抗體Bococizumab則因免疫原性高而折戟臨床三期(Ridker, Tardif et al. 2017)。相對(duì)而言，完全由人類(lèi)序列編碼的全人源抗體更具研發(fā)優(yōu)勢(shì)。

圖3.截止2022年獲批抗體分類(lèi)及占比（左圖來(lái)源：Lyu, Xiaochen, et al. Antib Ther. 2022;右圖來(lái)源：根據(jù)各公司年報(bào)統(tǒng)計(jì)分析）

截止2022年，已有超過(guò)160種抗體療法獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市，從趨勢(shì)上看，全人源抗體所占比例越來(lái)越大(Lyu, Zhao et al. 2022)。2022年銷(xiāo)量TOP50的抗體藥中，全人源抗體占據(jù)45%，而這些獲批的全人源抗體中，70%來(lái)自于轉(zhuǎn)基因小鼠（圖3）。可見(jiàn)，全人源抗體轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)用于全人源抗體研發(fā)的可行性及優(yōu)勢(shì)已經(jīng)被充分驗(yàn)證過(guò)。

第一代全人源化抗體轉(zhuǎn)基因模型是采用"TG+KO"技術(shù)制作的，即通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)制備攜帶人類(lèi)抗體編碼基因片段的TG小鼠，并且將小鼠內(nèi)源的抗體編碼基因敲除（KO）。代表平臺(tái)是于1994年研發(fā)成功的HuMab(Lonberg, Taylor et al. 1994, Taylor, Carmack et al. 1994)平臺(tái)（BMS收購(gòu)）及于1997年研發(fā)成功的XenoMouse(Jakobovits 1995)平臺(tái)（Amgen收購(gòu)）。雖然人類(lèi)基因片段數(shù)量有限，且免疫響應(yīng)與野生型小鼠有明顯差距，但它們貢獻(xiàn)了2/3已獲批的來(lái)源于轉(zhuǎn)基因小鼠的全人源抗體（19個(gè)）。

第二代模型采用原位敲入的方式制作，即在小鼠內(nèi)源抗體基因座插入人類(lèi)抗體可變區(qū)基因庫(kù)，保留小鼠恒定區(qū)基因片段，這也是NeoMab^?采用的策略。第二代模型克服了人類(lèi)基因片段數(shù)量限制、保留內(nèi)源表達(dá)調(diào)控及Fc端介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)(Murphy, Macdonald et al. 2014)，因此其免疫響應(yīng)接近野生型小鼠。海外最知名的平臺(tái)是Regeneron于2009年研發(fā)成功的VelocImmune(Macdonald, Karow et al. 2014, Murphy, Macdonald et al. 2014)，截止目前該平臺(tái)已有7個(gè)抗體獲批。

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參考文獻(xiàn):

[1]Ecker, D. M., S. D. Jones and H. L. Levine (2015). "The therapeutic monoclonal antibody market." MAbs 7(1): 9-14.

[2]Jakobovits, A. (1995). "Production of fully human antibodies by transgenic mice."Curr Opin Biotechnol 6(5): 561-566.

[3]Lonberg, N., L. D. Taylor, F. A. Harding, M. Trounstine, K. M. Higgins, S. R. Schramm, C. C. Kuo, R. Mashayekh, K. Wymore, J. G. McCabe and et al. (1994). "Antigen-specific human antibodies from mice comprising four distinct genetic modifications." Nature 368(6474): 856-859.

[4]Lu, R.-M., Y.-C. Hwang, I. J. Liu, C.-C. Lee, H.-Z. Tsai, H.-J. Li and H.-C. Wu (2020). "Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases." Journal of Biomedical Science 27(1): 1.

[5]Lyu, X., Q. Zhao, J. Hui, T. Wang, M. Lin, K. Wang, J. Zhang, J. Shentu, P. A. Dalby, H. Zhang and B. Liu (2022). "The global landscape of approved antibody therapies." Antib Ther 5(4): 233-257.

[6]Macdonald, L. E., M. Karow, S. Stevens, W. Auerbach, W. T. Poueymirou, J. Yasenchak, D. Frendewey, D. M. Valenzuela, C. C. Giallourakis, F. W. Alt, G. D. Yancopoulos and A. J. Murphy (2014). "Precise and in situ genetic humanization of 6 Mb of mouse immunoglobulin genes." Proc Natl Acad Sci U S A 111(14): 5147-5152.

[7]Murphy, A. J., L. E. Macdonald, S. Stevens, M. Karow, A. T. Dore, K. Pobursky, T. T. Huang, W. T. Poueymirou, L. Esau, M. Meola, W. Mikulka, P. Krueger, J. Fairhurst, D. M. Valenzuela, N. Papadopoulos and G. D. Yancopoulos (2014). "Mice with megabase humanization of their immunoglobulin genes generate antibodies as efficiently as normal mice." Proc Natl Acad Sci U S A 111(14): 5153-5158.

[8]Ridker, P. M., J. C. Tardif, P. Amarenco, W. Duggan, R. J. Glynn, J. W. Jukema, J. J. P. Kastelein, A. M. Kim, W. Koenig, S. Nissen, J. Revkin, L. M. Rose, R. D. Santos, P. F. Schwartz, C. L. Shear, C. Yunis and S. Investigators (2017). "Lipid-Reduction Variability and Antidrug-Antibody Formation with Bococizumab." N Engl J Med 376(16): 1517-1526.

[9]Safdari, Y., S. Farajnia, M. Asgharzadeh and M. Khalili (2013). "Antibody humanization methods - a review and update." Biotechnol Genet Eng Rev29: 175-186.

[10]Taylor, L. D., C. E. Carmack, D. Huszar, K. M. Higgins, R. Mashayekh, G. Sequar, S. R. Schramm, C. C. Kuo, S. L. O'Donnell, R. M. Kay and et al. (1994). "Human immunoglobulin transgenes undergo rearrangement, somatic mutation and class switching in mice that lack endogenous IgM." Int Immunol 6(4): 579-591.

消息來(lái)源：藥康生物